小分子抗血管生成药物治疗复发转移性乳腺癌的预测和预后因子研究

【摘要】目的：血管内皮生长因子(VascularEndotheliaGrowthFactor,VEGF)及其受体信号传导通路是抗血管靶向治疗的关键环节。在乳腺癌治疗领域,已有一些VEGF拮抗剂如贝伐珠单抗用于临床,而针对其受体的酪氨酸激酶抑制剂正在试验阶段,关于其疗效预测和预后因子尚无定论。阿帕替尼是一种小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)。本研究旨在观察其治疗复发转移性乳腺癌的疗效及安全性,寻找针对TKIs治疗乳腺癌的有效预测和预后因子,包括基线临床特征、治疗相关不良事件以及循环和组织中的生物标志物等。材料和方法：本研究受试者来自2010年6月至2012年3月期间入组甲磺酸阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治疗非三阴性乳腺癌Ⅱ期临床试验的患者。患者需符合试验的入排标准,有可测量病灶,并按照RECIST1.1标准完成疗效评价。入组患者单药服用阿帕替尼500mgqd(28天一疗程),随访治疗相关不良事件。观察指标为无进展生存时间(ProgressFreeSurvival,PFS)和临床获益率(ClinicalBenefitRate,CBR)。采用xMAP液相芯片技术和ELISA技术检测基线和2疗程末患者外周血中的血管生成相关细胞因子水平,免疫组化法分析患者服药前手术或活检取得的肿瘤组织石蜡包埋切片,以获得总VEGFR2和磷酸化的VEGFR2表达水平。采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验以及Fisher’s精确检验法分析上述血管形成相关因子及临床特点(如年龄、绝经状态、ECOG评分、肿瘤转移部位数、治疗线数、治疗相关不良事件等)与疗效的关系。并在此基础上,应用COX比例风险模型和Logistic回归模型分别对单因素分析入选的临床因素与细胞因子进行校正,以确定哪些是有效的独立预后因素。结果：2010年6月至2012年3月期间入组甲磺酸阿帕替尼治疗晚期(复发转移)三阴性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治疗非三阴性乳腺癌Ⅱ期临床试验的患者共计80例。随访至2013年3月1日,总体中位PFS为3.770个月(95%CI2.609-4.931月),客观缓解率为17.5%,临床获益率为37.5%。最常见的治疗相关不良事件是高血压(55.0%,1-2级27例,3～4级17例),手足皮肤反应(52.5%,1～2级29例,3-4级13例)和蛋白尿(43.8%,1～2级29例,3～4级6例)。单因素分析显示,治疗期间出现高血压组相对无高血压组,PFS显著延长(中位PFS5.51个月对2.890个月,p=0.010),CBR更高(52.27%对19.44%,p<0.001)；出现手足皮肤反应组PFS显著延长(4.52个月对3.18个月,p=0.003),CBR更高(52.38%对21.05%,p=0.005)；乏力组PFS显著延长(4.40个月对3.65个月,p=0.046),CBR更高：51.51%对27.66%(p=0.037)。年龄≥60岁者PFS显著延长(5.51个月对3.65个月,p=0.039)；绝经者PFS显著延长(4.36个月对3.08个月,p=0.036)；无病生存期(DFI)大于15.5个月者PFS显著延长(5.28个月对3.08个月,p=0.018)；已接受化疗≥2线的患者PFS显著缩短(2.99个月对5.28个月,p=0.022),且CBR较小(20%对51.11%,p=0.005)。临床获益的患者PFS显著延长(7.57个月对2.07个月,p<0.0001)。液相芯片检测发现基线sVEGFR2水平较高者PFS显著延长(5.38个月对3.34个月,p=0.017)；免疫组化显示原发灶pVEGFR2表达较高者PFS显著延长(6.59个月对2.00个月,p=0.001),CBR更高：75%对26.32%(p=0.007)。COX和Logistic多因素分析显示,已接受化疗≥2线(p=0.033)、治疗相关HFSR(p=0.005)以及原发灶pVEGFR2高表达(p=0.004)是阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌PFS的独立预后因子。其中HFSR(HR=0.500,95%CI0.308-0.809)、pVEGFR2高表达(HR=0.354,95%CI0.174-0.719)是阳性预后因子,化疗≥2线(HR=1.701,95%CI1.045-2.769)是阴性预后因子。治疗相关HFSR(p=0.046,HR=0.287,95%CI0.084-0.980)、乏力(p=0.041,HR=0.293,95%CI0.090-0.952)以及原发灶pVEGFR2高表达(p=0.012,HR=0.0987,95%CI0.016-0.606)和临床获益率高显著相关,已接受化疗≥2线(p=0.049,HR=3.382,95%CI1.006-11.368)则预示获益率低。结论：阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌患者具有良好的有效性和可控的安全性。已接受化疗≥2线、治疗期间出现HFSR以及原发灶pVEGFR2高表达是阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌PFS的独立预后因子,而HFSR、乏力、pVEGFR2高表达和获益率高相关,已接受化疗≥2线和获益率低相关。
【作者】范旻浩；
【导师】胡夕春；
【作者基本信息】复旦大学，临床医学（专业学位），2013，博士
【关键词】乳腺癌；血管生成；生物标记；阿帕替尼；内皮生长因子受体2；

【参考文献】
[1]边学军.吉林油田未上市业务全面预算管理研究[D].吉林大学,会计,2012,硕士.
[2]康会敏.石墨烯/碳化钛衍生碳复合材料的制备及其电化学性能研究[D].燕山大学,2014.
[3]涂波,刘璐,刘一会,金野,汤俊雄.一种扩展小孔成像模型的鱼眼相机矫正与标定方法[J].自动化学报,2014,04:653-659.
[4]云瑞芬.肺炎患儿血清降钙素原、白介素6、C反应蛋白变化及临床意义[D].内蒙古科技大学包头医学院,儿科,2013,硕士.
[5]张子毅,龚建兴,王文琰.基于单片机的舞台机械控制系统[J].演艺设备与科技.2006(05)
[6]潘扬.基于卡尔曼滤波的永磁同步电机驱动技术研究[D].浙江工业大学,2010.
[7]章力.论高校实验室的开放[J].高等工程教育研究.1988(03)
[8]严升.电连接器接触特性与温度场的数值模拟研究[D].北京交通大学,2014.
[9]向悦.A公司基于胜任力体系的绩效管理研究[D].华中科技大学,工商管理,2012,硕士.
[10]李瑞娇.草鱼池塘浮游植物群落结构及初级生产力、能量转换的初步研究[D].华中农业大学,水产养殖,2014,硕士.
[11]庞晓雷.东帝汶海160ka以来上部水体结构与性质变化及其古海洋学意义[D].中国地质大学（北京）,海洋地质,2014,硕士.
[12]贾旭平.美国研制可提高锂电池容量和寿命的硅海绵[J].电源技术,2014,09:1597-1598.
[13]王建欣.现代重彩画材料的拓展与艺术表现[D].华中师范大学,美术学,2013,硕士.
[14]卢旭刚.劳动密集型企业非核心员工管理的五因素模型研究[D].电子科技大学,工商管理（专业学位）,2012,硕士.
[15]于文超.大学生人格特质、专业承诺和时间管理倾向关系研究[D].曲阜师范大学,应用心理学,2013,硕士.
[16]王俊波.颈椎人工椎间盘置换术治疗颈椎病的中远期临床疗效及影像学评价[D].南华大学,外科学,2012,硕士.
[17]何冠华.不同基因型小麦对土壤重金属污染响应及抗性筛选研究[D].河南农业大学,土壤学,2012,硕士.
[18]汤丽娜.沉默Scinderin基因在骨肉瘤Saos2细胞中的相关功能研究[D].苏州大学,肿瘤学,2013,硕士.
[19]李珍.对称矩阵模上保秩相等关系的线性映射[D].苏州大学,基础数学,2012,硕士.
[20]郑文建,姚正军,周金堂.离子液体改性氧化石墨烯/双马来酰亚胺复合材料的介电性能[J].高分子材料科学与工程,2014,10:53-57.
[21]黄晟辰.氧化锌微晶玻璃的制备及其光学性能研究[D].浙江大学,材料科学与工程,2013,硕士.
[22]房世波,谭凯炎,刘建栋,张新时.鄂尔多斯植被盖度分布与环境因素的关系[J].植物生态学报,2009,01:25-33.
[23]王军领.高速压力机下死点重复精度分析与控制研究[D].扬州大学,机械工程,2012,硕士.
[24]戚开诚.仿人形机器人机构设计[D].河北工业大学,机械制造及其自动化,2004,硕士.
[25]侯新影.中国选秀现象研究[D].吉林大学,新闻与传播（专业学位）,2014,硕士.
[26]臧振华.镍催化的不同芳香卤代烃交叉偶联及醛、酮化合物烯丙基化的反应研究[D].上海大学,有机化学,2013,硕士.
[27]李健林.粮食质量安全溯源关键技术研究[D].中南林业科技大学,森林工程,2013,硕士.
[28]董毅.旭染织公司家用纺织品的绿色营销策略研究[D].大连理工大学,工商管理,2003,硕士.
[29]林青,简阳天,王苒,王智,吴重庆.半导体光放大器的色散特性[J].激光与光电子学进展,2014,07:34-38.
[30]王美华.不变量理论在模式识别中的应用[D].燕山大学,电路与系统,2004,硕士.
[31]龚腾.电动叉车锌聚苯胺电池管理系统的研究[D].哈尔滨工业大学,车辆工程,2013,硕士.
[32]姜海凤.基于ARCH模型的我国饮料行业股票波动性分析[D].首都经济贸易大学,应用统计（专业学位）,2014,硕士.
[33]李慎安.机械制造中的计量单位改革[J].机械工程.1985(01)
[34]叶森,白卫平,王春文.SDH网管的使用[J].广播与电视技术.2003(10)
[35]张燕.关联理论视角下的幽默翻译[D].山东大学,英语语言文学,2012,硕士.
[36]谢周.《磨砺》之女性主义刍议[D].湖南师范大学,英语语言文学,2004,硕士.
[37]李鹏珲.国内星级酒店餐饮空间策划与设计[D].湖南师范大学,设计艺术学,2013,硕士.
[38]田军.货车车轮辐板孔裂纹及其运用安全性研究[D].北京交通大学,2014.
[39]李文智.新型高尔基蛋白在前列腺癌中的表达及GOLPH3促进前列腺癌转移的机制研究[D].复旦大学,外科学,2013,博士.
[40]徐宗本,郭海亮,王尧,张海.L_(1/2)正则子在L_q(0